反復(fù)著床失敗是什么原因？反復(fù)著床失敗是怎么回事？影響受精卵著床成功的因素有哪些？接下來看看這篇文來了解一下吧。

反復(fù)著床失敗是目前生殖領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其病因復(fù)雜，可能與子宮病變導(dǎo)致內(nèi)膜容受性下降、胚胎質(zhì)量及自身免疫等多因素有關(guān)，任何影響著床的因素均可能導(dǎo)致著床失敗。 本文將探討子宮器質(zhì)性病變對(duì)反復(fù)著床失敗的影響，以期為反復(fù)著床失敗的臨床治療提供依據(jù)。

反復(fù)著床失敗的定義

反復(fù)著床失敗(RIF)是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)實(shí)施過程中的難點(diǎn)。目前對(duì)于反復(fù)著床失敗的定義沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Tan等提出反復(fù)著床失敗指經(jīng)歷2～6個(gè)IVF-ET周期(含凍融胚胎移植周期)，共移植10個(gè)以上優(yōu)質(zhì)胚胎，仍未獲得妊娠。Simon等認(rèn)為，反復(fù)著床失敗指連續(xù)≥3個(gè)周期(含凍融胚胎移植周期)的優(yōu)質(zhì)胚胎移植，但仍未獲得妊娠。

受精卵著床的條件

受精卵著床條件有透明帶消失、囊胚細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化出合體滋養(yǎng)細(xì)胞、囊胚和子宮內(nèi)膜同步發(fā)育且功能協(xié)調(diào)及孕婦體內(nèi)分泌足夠量的孕酮。子宮有一個(gè)極短的“種植窗(著床窗)”接受胚胎，因此反復(fù)著床失敗與子宮內(nèi)膜容受性、胚胎質(zhì)量及自身免疫等多因素有關(guān)。而子宮器質(zhì)性病變是影響子宮內(nèi)膜容受性的原因之一。

一、子宮畸形

1. 始基子宮：

又稱痕跡子宮，系因雙側(cè)副中腎管會(huì)合后不久即停止發(fā)育。子宮極小，無宮腔，僅見小實(shí)質(zhì)子宮，彩超提示未見子宮內(nèi)膜，無妊娠可能。

2. 幼稚子宮：

系副中腎管會(huì)合后短時(shí)期內(nèi)停止發(fā)育，子宮較正常小，其長(zhǎng)、寬、厚分別低于5 cm、4 cm、2 cm，子宮發(fā)育不良導(dǎo)致宮腔容積小，子宮內(nèi)膜纖細(xì)。子宮內(nèi)膜容積<2 ml者，妊娠率與種植率明顯下降；容積<1 ml者無妊娠者。推測(cè)幼稚子宮因?qū)m腔面積小，子宮內(nèi)膜組織少，雌孕激素受體數(shù)量減少，且子宮內(nèi)膜血供少，從而導(dǎo)致內(nèi)膜容受性差，胚胎著床困難。

3. 雙子宮：

系因雙側(cè)副中腎管完全未融合，各自發(fā)育形成兩個(gè)子宮體和兩個(gè)宮頸。Chan等經(jīng)系統(tǒng)性回顧分析認(rèn)為雙子宮可能與不孕關(guān)系并非密切。若兩個(gè)子宮腔發(fā)育與正常宮腔大小相似，則對(duì)于著床影響不大。

4. 雙角子宮：

系因子宮底部融合不全呈雙角，發(fā)育不良導(dǎo)致宮腔狹窄的雙角子宮可能發(fā)生著床失敗，其導(dǎo)致著床失敗的原因可能與宮腔狹窄及內(nèi)膜血供減少有關(guān)。

5. 鞍狀子宮：

也稱弓狀子宮，系因子宮底部融合時(shí)稍下陷呈鞍狀。但因鞍狀子宮宮腔形態(tài)與正常子宮形態(tài)接近，一般不會(huì)影響胚胎著床。

6. 縱隔子宮

系因兩側(cè)副中腎管融合不全，在宮腔內(nèi)形成中隔。從子宮底至宮頸內(nèi)口將宮腔完全隔成兩部分為完全性縱隔；部分隔開則為不完全性縱隔?？v隔子宮導(dǎo)致著床失敗較多，原因有以下幾點(diǎn)：

(1)縱隔的主要組織成分為纖維組織及肌組織，縱隔上的子宮內(nèi)膜腺體數(shù)量較正常子宮少，導(dǎo)致雌孕激素受體數(shù)量減少，內(nèi)膜容受性降低。

(2)縱隔粘膜血管呈放射狀，血供較正常宮腔差，導(dǎo)致著床失敗。臨床上對(duì)于因子宮縱隔導(dǎo)致不孕的患者，常行選擇性子宮縱隔切除術(shù)，子宮縱隔切除術(shù)不僅可切除不適宜種植的部位，而且可能通過促進(jìn)子宮基底部相連組織的血管再生，從而改善內(nèi)膜功能，提高內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。

7. 單角子宮：

系因一側(cè)副中腎管發(fā)育，另側(cè)副中腎管未發(fā)育或未形成管道。單角子宮因缺少另外一側(cè)宮角，其宮腔往往較正常宮腔小，且其子宮纖維分布不均勻易發(fā)生子宮不協(xié)調(diào)收縮導(dǎo)致流產(chǎn)，而子宮不協(xié)調(diào)性收縮可能與反復(fù)著床失敗有關(guān)。

二、子宮肌瘤、子宮腺肌癥與子宮內(nèi)膜異位癥

1. 子宮肌瘤：

根據(jù)肌瘤與肌壁間的關(guān)系分為：肌壁間肌瘤、漿膜下肌瘤及粘膜下肌瘤。漿膜下肌瘤往往對(duì)胚胎著床影響不大，但壓迫或貼近內(nèi)膜的肌壁間肌瘤及粘膜下肌瘤會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，從而導(dǎo)致著床失敗。有研究表明，無論肌瘤大小，使宮腔變形的子宮肌瘤可降低輔助生殖技術(shù)患者的胚胎種植率和妊娠率。但是Christopoulos等認(rèn)為多發(fā)肌瘤(超過2個(gè))和大的(>3 cm)肌壁間肌瘤，即使不影響宮腔也降低了IVF的成功率。

子宮肌瘤導(dǎo)致內(nèi)膜容受性下降的原因可能為以下幾點(diǎn)：

(1)肌瘤可引起子宮平滑肌異常收縮，尤其于排卵期及黃體期收縮極性倒置，且與正常女性相比，子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波增加，使著床失敗導(dǎo)致不孕。

(2)肌瘤壓迫宮腔使宮腔容積及結(jié)構(gòu)改變，影響種植部位，干擾著床。

(3)肌瘤可能使其附近靜脈受壓，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜靜脈叢充血與擴(kuò)張，甚至造成內(nèi)膜缺血和局部血管活性物質(zhì)釋放增加，影響胚胎的血供，不利于胚胎著床。

(4)肌瘤使宮腔面積增大，內(nèi)膜腺體分泌增多，并伴有盆腔充血使陰道分泌物增多，且粘膜下肌瘤一旦感染，可有大量膿樣白帶，不利于胚胎著床。

(5)相關(guān)著床因子如白細(xì)胞介素-10(IL-10)和免疫抑制性糖蛋白(Glycodelin)的減少，HOXA10基因表達(dá)的下調(diào)導(dǎo)致蛻膜化缺陷，可能與反復(fù)著床失敗有關(guān)。

(6)子宮肌瘤局部血管生長(zhǎng)因子、趨化因子及腫瘤壞死因子等失調(diào)影響胚胎的粘附及著床。因此，對(duì)于因子宮肌瘤導(dǎo)致反復(fù)著床失敗的患者，建議先處理肌瘤，再行胚胎移植，以期獲得良好結(jié)局。

2. 子宮腺肌癥與子宮內(nèi)膜異位癥：

(1)子宮腺肌癥：子宮呈均勻性球形增大，使得宮腔較大，子宮內(nèi)膜面積增大，影響子宮收縮，導(dǎo)致著床困難。同時(shí)其肌壁顯著增厚且硬，因反復(fù)局部異位內(nèi)膜組織出血導(dǎo)致病灶周圍纖維組織增生，與周圍肌層無明顯界限，由于肌層組織內(nèi)有纖維帶和微囊腔，導(dǎo)致子宮收縮不良，影響著床。其次，子宮腺肌癥的內(nèi)膜基底層缺乏粘膜下層，導(dǎo)致內(nèi)膜組織結(jié)構(gòu)缺失及影響內(nèi)膜血供，從而干擾著床。最后，有研究發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥組織中孕激素受體表達(dá)下調(diào)，而胚胎著床需要孕激素的支持，故子宮腺肌癥患者容易出現(xiàn)反復(fù)著床失敗。

(2)子宮內(nèi)膜異位癥：子宮內(nèi)膜異位癥患者不孕率高達(dá)40%，Holoch等研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥可能通過干擾卵母細(xì)胞成熟、抑制肌層收縮等影響受精和胚胎著床，繼而導(dǎo)致不孕。有研究發(fā)現(xiàn)，約50%的子宮內(nèi)膜異位癥患者子宮內(nèi)膜中整合素αvβ3的表達(dá)減少，在某些情況下，甚至不表達(dá)。而整合素的表達(dá)與子宮內(nèi)膜“種植窗”相吻合，尤其是αvβ3的表達(dá)，可作為子宮內(nèi)膜容受性的分子標(biāo)志。

另外，胚胎著床的重要標(biāo)志物胎盤蛋白A(Glycodelin A)在子宮內(nèi)膜異位癥患者中表達(dá)減少，提示其可能導(dǎo)致內(nèi)膜容受性下降。其他一些著床的生物標(biāo)志物，如白血病抑制因子、骨橋蛋白和溶血磷脂酸受體-3在子宮內(nèi)膜異位癥患者中的表達(dá)亦減少，同時(shí)子宮內(nèi)膜異位癥患者中粘附分子的表達(dá)下降，胚胎著床粘附過程可能受到干擾。子宮內(nèi)膜異位癥與子宮腺肌癥相似，其子宮內(nèi)膜雌激素受體表達(dá)上調(diào)、孕激素活性降低，導(dǎo)致患者雌激素水平升高而孕激素抵抗，對(duì)子宮內(nèi)膜容受性及胚胎著床造成了不良影響，引起著床失敗。

三、宮腔病變

2. 子宮內(nèi)膜炎：

Cicinelli等指出反復(fù)著床失敗女性中慢性子宮內(nèi)膜炎發(fā)生率為57.54%，可見子宮內(nèi)膜炎與反復(fù)著床失敗關(guān)系密切。子宮內(nèi)膜炎多由外陰陰道感染上行蔓延所致，病原菌有細(xì)菌、病毒和原核微生物、原蟲等。炎癥刺激和病變可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)改變，同時(shí)相關(guān)病原體可激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，大量致敏的活性細(xì)胞被激活，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，這些炎性細(xì)胞具有胚胎毒性；此外，子宮內(nèi)膜充血，間質(zhì)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，纖維結(jié)締組織和毛細(xì)血管的炎癥介質(zhì)滲出都不利于胚胎著床。

Wu等發(fā)現(xiàn)在慢性子宮內(nèi)膜炎患者中泌乳素及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1(IGFBP-1)表達(dá)下調(diào)，而這兩者為蛻膜化反應(yīng)的標(biāo)志，認(rèn)為慢性子宮內(nèi)膜炎患者通過干擾性激素受體影響內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞蛻膜化的進(jìn)行。Pinta等認(rèn)為，子宮內(nèi)膜炎患者排卵期和黃體期的內(nèi)膜蠕動(dòng)有所改變，子宮內(nèi)膜有異常收縮，不利于著床。Cicinelli等通過比較抗生素治療后子宮內(nèi)膜炎患者和未治療的子宮內(nèi)膜炎患者行IVF助孕的妊娠結(jié)局，結(jié)果顯示抗生素治療可明顯提高妊娠率、改善妊娠結(jié)局。因此，對(duì)于子宮內(nèi)膜炎患者，建議抗炎治療后再行胚胎移植。

2. 子宮內(nèi)膜息肉：

子宮內(nèi)膜息肉是子宮內(nèi)膜基底層的局限性增生，有蒂突向?qū)m腔，由少量致密的纖維結(jié)締組織組成的間質(zhì)、管壁較厚的血管以及子宮內(nèi)膜腺體組成。內(nèi)膜息肉尤其是多發(fā)性息肉及較大的息肉可以在宮腔內(nèi)形成占位和機(jī)械性干擾，導(dǎo)致宮腔形態(tài)改變、宮腔容積縮小，影響內(nèi)膜血供；且大部分子宮內(nèi)膜息肉為炎性息肉，存在炎性刺激反應(yīng)等多種因素導(dǎo)致反復(fù)著床失敗發(fā)生。一項(xiàng)薈萃分析提示行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜息肉切除術(shù)可明顯提高妊娠率。

3. 宮腔粘連：

又稱Asherman綜合征，指宮腔內(nèi)膜受損后導(dǎo)致宮腔部分或全部粘連的現(xiàn)象，90%以上因刮宮損傷子宮內(nèi)膜所致。內(nèi)膜損傷后會(huì)導(dǎo)致內(nèi)膜血管改變，子宮螺旋小動(dòng)脈的高阻力、微血管密度、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的改變，均可影響內(nèi)膜再生。宮腔粘連后，宮腔縮小，正常內(nèi)膜組織被纖維組織替代，導(dǎo)致內(nèi)膜組織纖維化，從而發(fā)生反復(fù)著床失敗。

4. 子宮內(nèi)膜增生癥(EH)：

根據(jù)國(guó)際婦科病理協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)EH可分為3類：

(1)簡(jiǎn)單型增生：也稱腺囊型，鏡下見腺體數(shù)量增加，腺腔囊性擴(kuò)大，大小不一，間質(zhì)也有增生，將腺體分開。

(2)復(fù)雜型增生：也稱腺瘤型，腺體明顯增生，擁擠，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，出現(xiàn)腺體相鄰呈背靠背現(xiàn)象，由于腺體增生，間質(zhì)減少。

(3)不典型增生：腺體增生并有細(xì)胞不典型增生，為癌前病變。

EH多與雌激素持續(xù)刺激而無孕激素拮抗有關(guān)。Valbuena等發(fā)現(xiàn)高水平雌二醇影響胚胎黏附。同時(shí)雌激素可刺激子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的增殖性生長(zhǎng)，當(dāng)內(nèi)源性或外源性孕激素水平降低時(shí)，子宮內(nèi)膜不能向分泌期轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致著床失敗。

四、子宮惡性腫瘤

1. 子宮內(nèi)膜癌：

年輕婦女子宮內(nèi)膜癌高危因素為無排卵功能失調(diào)性子宮出血、不孕、多囊卵巢綜合征、遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征等，其導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的機(jī)制可能與長(zhǎng)期無孕激素對(duì)抗的雌激素刺激、胰島素抵抗以及孕酮受體(PGR)基因多態(tài)性等有關(guān)。子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期無孕激素拮抗，導(dǎo)致內(nèi)膜不能發(fā)生分泌期轉(zhuǎn)化，同時(shí)宮腔內(nèi)有癌細(xì)胞占位，干擾著床，導(dǎo)致反復(fù)著床失敗。對(duì)于早期子宮內(nèi)膜癌患者，可使用大劑量孕激素保守治療，使子宮內(nèi)膜病理獲得完全緩解后，行IVF助孕治療，可提高其妊娠率。

2. 宮頸癌：

宮頸癌在女性生殖器官腫瘤中占首位，且其“年輕化”趨勢(shì)日益明顯。對(duì)于有生育要求的早期年輕患者，可行宮頸錐切術(shù)或?qū)m頸切除術(shù)。然而手術(shù)破壞了患者宮頸的完整性，宮頸組織的再生修復(fù)是一個(gè)炎性浸潤(rùn)的過程，破壞了宮頸免疫微環(huán)境和妊娠早期的細(xì)胞因子環(huán)境，增加了患者上行性感染的機(jī)會(huì)，可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜炎癥的發(fā)生，發(fā)生著床失敗。

綜上所述，子宮器質(zhì)性病變導(dǎo)致反復(fù)著床失敗的原因主要是通過對(duì)宮腔結(jié)構(gòu)、內(nèi)膜血供的影響，以及對(duì)內(nèi)膜雌孕激素受體及其他著床相關(guān)因子調(diào)控的作用導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性下降。對(duì)于病因明確的子宮病變，如子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連等可于移植前行手術(shù)治療；對(duì)于因內(nèi)膜微環(huán)境、相關(guān)調(diào)控因子及其他因素影響子宮內(nèi)膜容受性下降導(dǎo)致反復(fù)著床失敗的病變，建議個(gè)體化治療，改善內(nèi)膜容受性后再行胚胎移植，以提高著床率及妊娠率。