李自成起義軍攻入北京時，他已率精銳入山海關(guān)，李自成曾對其招降，不允，雙方發(fā)生激戰(zhàn)。崇禎十七年四月二十一日，起義軍數(shù)干騎兵進逼山海關(guān)西羅城下，城北翼一支明軍起義歸順李自成，山海關(guān)城陷在即。四月二十二日，清軍疾馳至山海關(guān)，吳三桂開關(guān)迎入。在吳三桂與清兵兩軍合力下，李自成起義軍寡不敵眾，只好撤退。

李自成在北京得到吳三桂降清的消息后，即派明降將唐通率二萬騎兵出一片石(今河北山海關(guān)北)，繞道關(guān)外以切斷吳三桂退路，并親率二十萬大軍于四月十三日北上討伐吳三桂。清軍在接到吳三桂飛書告急后，連夜疾馳，二十一日，清軍敗唐通部于一片石，隨即進入山海關(guān)。次日，清軍、吳軍與大順軍在山海關(guān)前對壘，清軍統(tǒng)帥多爾袞先命吳三桂軍與大順軍交戰(zhàn)。兩軍酣戰(zhàn)至中午，正當吳軍被農(nóng)民軍包圍難以支撐之時，隱伏于陣后的清軍精騎突然從吳軍右翼全部出擊，猛攻大順軍左側(cè)，農(nóng)民軍頓時陣勢大亂，一朝潰散，向北京撤退。清軍緊緊跟隨，在永平 (今河北盧龍)再敗李自成。

李自成回到北京后，連兵十八營反擊尾隨而至的清兵，失利。此時，農(nóng)民軍內(nèi)外交困，形勢嚴峻，李自成無心眷戀北地，于四月十九日在武英殿匆匆登基后便放棄北京，向西安撤退。在大順軍撤退途中，清軍先于保定、定州 (今河北定縣)兩挫農(nóng)民軍，接著向山西進攻。大同守將姜瓖投降，平陽(今山西臨汾)陳永福被俘。全晉落入清軍之手。同時，河北、山東大部分地區(qū)也被清軍占領(lǐng)。

初五日，兩軍又戰(zhàn)于真定(今河北正定)，激戰(zhàn)一日，雙方互有勝負。后大順軍終于擺脫吳三桂部之尾追，由固關(guān)(今山西陽泉與河北交界處)退入山西。時大同明總兵姜壤等已降清。

六月，李自成遣軍攻滅榆次、太谷、定襄等地，襲殺大順地方官員的故明地主武裝，留明降將陳永福部守太原，將主力收歸于陜西。因李自成疑殺制將軍李巖，內(nèi)部失和，士氣大衰。清軍進入山西后，十月攻下太原。這時，清朝新占領(lǐng)的京畿及附近地區(qū)基本略定，便把兵鋒同時指向西北和東南。

十月，清軍分南北兩路進攻大順軍：北路由英親王阿濟格、吳三桂、尚可喜率領(lǐng)經(jīng)大同、榆林、延安南下，南路由豫親王多鐸、孔有德率領(lǐng)經(jīng)河南進攻潼關(guān)。同時，肅親王豪格率領(lǐng)的一部清軍業(yè)已占領(lǐng)河南、山東一些地方。十月十九日，清廷以英親王阿濟格為靖遠大將軍，同平西王吳三桂、智順王尚可喜等部，共3萬余騎，由大同經(jīng)蒙古迂回入陜，進攻大順軍。二十五日，又以豫親王多鐸為定國大將軍，同恭順王孔有德、懷順王耿仲明等部，共2萬余騎，南下進攻南明弘光政權(quán)。

翌年(1645年)正月，多鐸在潼關(guān)擊敗大順軍，李自成率主力連夜撤回西安。潼關(guān)為清軍所占，入陜門戶洞開。阿濟格部清軍進入陜北后，以一部分兵力圍攻據(jù)守榆林、延安的李過、高一功部大順軍，自己領(lǐng)兵南下西安。自此，李過、高一功部被切斷了往西安的退路，被迫放棄陜北，取道漢中，由四川入鄂。在清軍兩路重兵合擊下，李自成不得不放棄西安，取道商洛、豫西，轉(zhuǎn)入湖廣襄陽。

李自成為扭轉(zhuǎn)大順在山西、河南的頹勢，自十月十二日開始反攻河南懷慶(今河南沁陽)，連克濟源、孟縣，在柏香鎮(zhèn)大敗清軍，陣斬清提督金玉和與副將常鼎、參將陳國才等，乘勝進攻沁陽，清衛(wèi)輝總兵祖可法率部增援。多爾袞聞報，急令豫親王多鐸轉(zhuǎn)兵西向，先解懷慶之圍，然后由河南渡黃河，與英親王阿濟格形成南北夾攻之勢，進攻大順。李自成親率大將劉宗敏、劉芳亮等精銳部隊北上，準備與阿濟格部清軍決戰(zhàn)于陜北。十二月十五日，多鐸部進至陜州(今河南三門峽市西)，在靈寶縣境擊敗大順駐軍后西趨潼關(guān)。

占領(lǐng)西安后，清廷命多鐸部東進南京，摧毀弘光政權(quán)，命阿濟格部繼續(xù)追擊大順軍。此時，50萬大順軍已是軍心渙散、紀律松懈、指揮混亂，在清軍追擊下，在襄陽、九江等地連敗十三仗，喪失了全部轄地。五月，李自成率兵一部退至湖北通山縣九宮山時，遭當?shù)氐刂魑溲b襲擊，不幸犧牲，大順政權(quán)遂而瓦解。其余部30余萬后來在李過、李來亨等領(lǐng)導下與南明政權(quán)聯(lián)合，繼續(xù)抗清，最后于康熙三年 (1664年)失敗。