貞觀十七年(643年)四月，太子李承乾以謀反之罪被廢，在左武侯大將軍、趙國(guó)公長(zhǎng)孫無(wú)忌的支持下，十五歲的晉王李治被唐太宗李世民立為太子。貞觀二十三年(649年)，唐太宗病逝于翠微宮，遺命長(zhǎng)孫無(wú)忌與褚遂良輔政，太子李治悲痛欲絕，抱著舅舅長(zhǎng)孫無(wú)忌(無(wú)忌是長(zhǎng)孫皇后同母兄)的脖子痛哭。六月，太子李治繼位，是為唐高宗。長(zhǎng)孫無(wú)忌進(jìn)拜太尉、同中書(shū)門(mén)下三品，主持朝政。當(dāng)時(shí)，長(zhǎng)孫無(wú)忌以元舅的身份輔政，每有進(jìn)言，唐高宗都優(yōu)先采納。然而這對(duì)君臣的蜜月期并沒(méi)有維持多久，作為擁戴有功的托孤重臣、同時(shí)又是皇帝舅舅的長(zhǎng)孫無(wú)忌最后正是死在了自己的外甥手里。

長(zhǎng)孫無(wú)忌是唐初政治舞臺(tái)上的一個(gè)風(fēng)云人物，從李淵起兵開(kāi)創(chuàng)大唐，到李世民喋血宮門(mén)奪得嫡位，再到李治順利接班，每一個(gè)關(guān)口都承載著長(zhǎng)孫無(wú)忌的智慧、謀略和心血。長(zhǎng)孫無(wú)忌對(duì)大唐可謂忠心耿耿，始終不渝，同樣，李唐前三任皇帝也對(duì)他代代禮遇，寵眷甚隆。唐太宗李世民曾對(duì)群臣說(shuō)道：“我得有天下，無(wú)忌之力也!”封無(wú)忌左武侯大將軍、趙國(guó)公，位列凌煙閣二十四功臣之首。晉王李治即位后，以元舅無(wú)忌擁戴有功，加封太尉、同中書(shū)門(mén)下三品，并主持朝政。作為唐太宗的第九子，李治除了嫡子這一優(yōu)勢(shì)外，即沒(méi)能力又沒(méi)才干，朝中更是沒(méi)有多少支持他的大臣，他能當(dāng)上皇帝，全靠舅舅長(zhǎng)孫無(wú)忌從中周旋。因此，李治即位之初，這對(duì)甥舅君臣的關(guān)系非常融洽。

然而長(zhǎng)孫無(wú)忌很快卷入了一場(chǎng)宮廷爭(zhēng)斗之中，也正是因?yàn)樵谶@場(chǎng)爭(zhēng)斗中的態(tài)度，最終造成了他的悲慘結(jié)局。永徽五年(654年)，唐高宗李治欲廢黜王皇后，立武昭儀(武則天)為皇后。為了獲得元老重臣長(zhǎng)孫無(wú)忌的支持，李治與武氏親臨無(wú)忌家中飲宴，并且賜了金寶兩車(chē)、繒錦十車(chē)，又任命無(wú)忌的三個(gè)庶子為朝散大夫，并以皇后無(wú)子來(lái)暗示無(wú)忌支持廢后，但無(wú)忌顧左右而言他，高宗敗興而回。此后武氏母親楊氏及禮部尚書(shū)許敬宗等也多次前往無(wú)忌府中勸說(shuō)，但均被拒絕，無(wú)忌始終堅(jiān)持：“皇后并無(wú)失德，無(wú)罪而廢恐動(dòng)搖國(guó)本!”

永徽六年，已生嫌隙的李治不顧長(zhǎng)孫無(wú)忌及褚遂良的強(qiáng)烈反對(duì)，宣布廢王皇后而改立武氏。緊接著，長(zhǎng)孫無(wú)忌、褚遂良先后被貶官，六十歲的褚遂良被貶往極邊之地愛(ài)州(今越南清化)，并于數(shù)年后死去。對(duì)于曾經(jīng)支持自己登上皇位的舅舅長(zhǎng)孫無(wú)忌，李治和武氏先將其流徙黔州(今貴州省境內(nèi))，接著下詔削去他的官職和封邑并抄沒(méi)家產(chǎn)，長(zhǎng)孫無(wú)忌的兒子都被罷官除名，流放嶺南。即便如此，武氏和李治還是沒(méi)有放過(guò)他，不久，李治下令復(fù)審長(zhǎng)孫無(wú)忌謀反案，并遣使逼迫長(zhǎng)孫無(wú)忌自縊而死(時(shí)年六十五歲)，這位有擁戴大功的元舅最終落得家破人亡的下場(chǎng)。上元元年(674年)，唐高宗追復(fù)長(zhǎng)孫無(wú)忌官爵，命其孫長(zhǎng)孫元翼承襲趙國(guó)公爵位，并將他陪葬昭陵。